Perimän sekvensointi tarkentaa harvinaissairauksien diagnostiikkaa

Lasten harvinaistaudeista noin kolmasosa on vaikeita ja eteneviä sairauksia, jotka johtavat kuolemaan ennen viiden vuoden ikää. Tarkka geenidiagnoosi on erityisen tärkeä tälle sairastuneiden ryhmälle, sillä se ohjaa henkilön sairauden hoitoa ja myös perheen perinnöllisyysneuvontaa. 

Uuden sukupolven sekvensointitekniikat (NGS = next generation sequencing) ovat muuttaneet perinnöllisten ja harvinaistautien diagnostiikkaa. Viime vuosina perimän, eli genomin, tutkimisen nopeus on kiihtynyt. Ensimmäinen ihmisgenomin sekvensointi vuonna 2001 kesti 15 kuukautta ja maksoi jopa 300 miljoonaa dollaria. Nykyään koko perimän tutkiminen on mahdollista parissa päivässä ja murto­osalla näistä kustannuksista. 

Eksomisekvensointi (whole exome sequencing, WES) on tekniikka, jolla tutkitaan genomin proteiinia koodaavaa aluetta eli eksomia. Se on noin 1–1,5 % koko genomista. Loppuosa perimästä on niin sanottua ei-koodaavaa aluetta eli intronia, jossa sijaitsee esimerkiksi geenien säätelyyn vaikuttavia tekijöitä.  

Eksomisekvensointi on tehokas työ­kalu. Sillä saadaan tutkittua noin 23 000 eri geeniä. Kaikki eksomit eivät tule tässä sekvensoinnissa kuitenkaan täydellisesti kartoitettua. Tämä johtuu teknisistä seikoista ja liittyy esimerkiksi tiettyjen geenialueiden ominaisuuksiin tai toistojaksoihin. Myöskään kaikkia geneettisiä muutoksia, kuten isoja deleetioita (häviämiä) tai toistojaksoja ei yleensä havaita. Menetelmä on tarkka yhden emäksen muutoksien havaitsemisessa.  

Genomisekvensoinnilla (whole genome sequencing, WGS) tutkitaan noin 90 % koko genomista. Menetelmällä on mahdollista löytää sairautta aiheuttava mutaatio myös ei-koodaavalta alueelta, intronista. Myös isompien, ja eri kromosomeja kattavien muutosten löytyminen on genomisekvensoinnilla mahdollista. Viime­aikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että genomisekvensointi antaa eksomisekvensointia kattavamman peiton myös perimän koodaavasta alueesta. 

Kirjallisuudessa on raportoitu genomisekvensoinnin hyödyistä muihin diagnostisiin geenitutkimuksiin verrattuna esimerkiksi lasten vaikean kehitysvammaisuuden, kehityksellisten neurologisten sairauksien, ja varhaislapsuudessa alkavan epileptisen enkefalopatia-sairauden tarkan geenisyyn selvittämisessä.  

Kliinisessä eksomi- tai genomitiedon tulkinnassa pyritään löytämään tutkittavan sekvenssistä todennäköinen sairauteen kytkeytyvä haitallinen muutos.

Kliinisessä eksomi- tai genomitiedon tulkinnassa pyritään löytämään tutkittavan sekvenssistä todennäköinen sairauteen kytkeytyvä haitallinen muutos. Tämä tehdään suodattamalla ensin koko väestössä tavattavat yleiset muutokset, ja tutkimalla tämän jälkeen potilaan muutoksia sekvenssitiedon analyysiin kehitetyissä mutaatiotietokannoissa.  

Sen tulkintaan, onko muutos sairauteen vaikuttava vai hyvälaatuinen, vaikuttavat mm. tutkittavan sairauden kliininen ilmiasu, sairauden periytyvyyden malli, havaitun muutoksen esiintyminen väestössä sekä muutoksesta mahdollisesti jo tehdyt tieteelliset raportit kansainvälisessä kirjallisuudessa. Eksomi- ja genomi­tiedon tulkitseminen vaatii aina geeni­tiedon erityisosaamista. On myös osoitettu, että sekvensointituloksen uudelleen analysointi lisää todennäköisyyttä tautigeenien löytämisessä. Eri tutkimuksissa on saatu tarkka diagnoosi eksomisekvensoinilla 3–79 %:lle ja genomisekvensoinnilla 17–73 %:lle tutkituista henkilöistä.  

Perimän sekvensoinnin hyödyt tulevat esiin erityisesti vaikeasti sairailla lapsipotilailla, joilla epäillään yhden geenin aiheuttamaa sairautta, ja joiden sairauden kliininen ilmiasu voi aiheutua useista eri geeneistä. Vaihtoehtoisena tutkimusmenetelmänä voidaan tässä tilanteessa käyttää ns. kohdennettua geenipaneelia, joka sisältää tunnetut, kyseisen oirekuvan aiheuttavat geenit.  

Tarkka geenidiagnostiikka hyödyttää luonnollisesti myös aikuisiällä sairastunutta, sillä se vahvistaa aiemmin epäselvän sairauden diagnoosin, parantaa sairauden luonnollisen kulun ymmärtämistä, tarjoaa työkalut tarkkaan perinnöllisyysneuvontaan, sekä mahdollistaa potilaan osallistumisen tulevaisuuden hoitokokeiluihin tai lääketutkimuksiin.  

Tutkimuspaloissa kerrotaan harvinaisia neurologisia sairauksia koskevista tutkimuksista. Palstaa toimittaa neurologian erikoislääkäri, dosentti Mari Auranen.

Lähteet

• Bick D, Jones M, Taylor SL, Taft RJ. Belmont J.  
• Case for genome sequencing in infants and children with rare, undiagnosed or genetic disease. J Med Genet 2019; 56:768-91.
• Saarela J ja Kettunen K. Kenelle eksomi­sekvensointi?. Duodecim 2017; 133-481-8.